Vitamin B12: Welche Formen gibt es und worin unterscheiden sie sich?

Kurz gesagt

  • In Nahrungsergänzungsmitteln werden vier Cobalamine eingesetzt. Sie unterscheiden sich ausschließlich im oberen Liganden am Cobaltatom; das Grundgerüst ist identisch.
  • Alle vier werden in der Zelle vom Chaperon MMACHC entladen und in dasselbe Zwischenprodukt Cob(II)alamin überführt; erst daraus entstehen die Coenzyme. Die Bezeichnung „aktive Form“ beschreibt deshalb die Chemie der Kapsel, nicht den Weg im Körper.
  • Belegt sind Unterschiede in der Stabilität: Methylcobalamin ist in allen ausgewerteten Vergleichsstudien die labilste Form, Cyanocobalamin in Formulierungen die beständigste.
  • Nicht belegt ist ein Unterschied bei den Versorgungsmarkern; eine randomisierte Vergleichsstudie oraler Formen mit Holotranscobalamin, Methylmalonsäure oder Homocystein als Endpunkt ist nicht auffindbar.
  • Alle vier sind in der EU gleichermaßen als Vitamin-B12-Quelle zugelassen: Cyano- und Hydroxocobalamin seit 2002, Methyl- und Adenosylcobalamin seit 2009.

Welche vier Formen gibt es und was unterscheidet sie chemisch?

Vitamin B12 ist kein einzelner Stoff, sondern ein Sammelname für cobalthaltige Corrinoide, die Cobalamine. Das Cobaltion sitzt im Zentrum eines Corrinrings, gehalten von vier Stickstoffatomen. Zwei Bindungsstellen bleiben frei: unten sitzt bei allen Formen 5,6-Dimethylbenzimidazol, oben der variable Ligand – der einzige Unterschied zwischen den vier handelsüblichen Formen.

Bei Cyanocobalamin ist es eine Cyanidgruppe, bei Hydroxocobalamin eine Hydroxyl- beziehungsweise Wassergruppe, bei Methylcobalamin eine Methylgruppe, bei Adenosylcobalamin ein 5′-Desoxyadenosylrest. Die beiden letzteren tragen eine Kohlenstoff-Cobalt-Bindung und werden als Organocobalamine zusammengefasst. Die Bindungsstärke unterscheidet sich erheblich: Die Methylgruppe zählt zu den festesten Liganden am Cobalt, das Wassermolekül des Hydroxocobalamins zu den schwächsten (Obeid, Fedosov und Nexo, 2015).

Form Oberer Ligand am Cobalt Coenzymform im menschlichen Stoffwechsel In der EU als B12-Quelle zugelassen
Cyanocobalamin Cyanid nein seit 2002
Hydroxocobalamin Hydroxyl beziehungsweise Wasser, pH-abhängig nein seit 2002
Methylcobalamin Methylgruppe ja, Methioninsynthase seit 2009
5′-Desoxyadenosylcobalamin 5′-Desoxyadenosylrest ja, Methylmalonyl-CoA-Mutase seit 2009

Quellen: Richtlinie 2002/46/EG, Anhang II Nr. 11, Ursprungsfassung und konsolidierte Fassung; Verordnung (EG) Nr. 1170/2009; Obeid et al. 2015; SCF 2000.

Warum gilt nur ein Teil der Formen als körpereigen?

Beim Menschen sind nur zwei B12-abhängige Enzymreaktionen bekannt: Die Methioninsynthase im Zytosol benötigt Methylcobalamin, die Methylmalonyl-CoA-Mutase in den Mitochondrien Adenosylcobalamin (SCF 2000; EFSA 2008). Nur diese beiden Formen sind Coenzyme im engeren Sinn. Hydroxocobalamin ist ein physiologisch vorkommendes Zwischenprodukt, aber keine Coenzymform. Cyanocobalamin kommt im Gewebe natürlich nur in Spuren vor; es entstand als Artefakt des Verfahrens, mit dem der Antiperniziosa-Faktor aus Leber isoliert wurde (Temova Rakuša et al. 2023). Ob eine natürlich vorkommende Verbindung deshalb besser wirkt, ist eine eigene Frage, die wir an anderer Stelle behandeln.

Warum ist die Bezeichnung „aktive Form“ irreführend?

Weil der obere Ligand am Enzym gar nicht ankommt. Jede aufgenommene Form wird intrazellulär vom Chaperon MMACHC entladen und auf dieselbe Zwischenstufe zurückgeführt, das Cob(II)alamin. Erst daraus werden Methyl- und Adenosylcobalamin neu synthetisiert. Ein „fertiges Coenzym“ aus der Kapsel spart keinen Schritt, sondern wird zuerst abgebaut.

Der Weg ist für alle vier Formen identisch: Im Verdauungstrakt wird das Cobalamin nacheinander an Haptocorrin, Intrinsic Factor und – nach der Aufnahme über den Cubam-Rezeptor im terminalen Ileum – an Transcobalamin gebunden. Alle drei Transportproteine binden sämtliche Formen. Der Komplex gelangt über den Rezeptor CD320 in die Zelle und wird im Lysosom freigesetzt; diese Prozessierung ist nach Obeid und Kollegen physiologisch obligatorisch. Anschließend entfernt MMACHC den oberen Liganden: Cyanid flavinabhängig, Methyl- und Adenosylgruppe glutathionabhängig. Das Chaperon akzeptiert alle eingehenden Formen.

Alle vier Formen laufen im Inneren der Zelle über dieselbe Zwischenstufe

  1. Stufe 1AufnahmeHaptocorrin, Intrinsic Factor, Cubam, Transcobalamin – unabhängig von der Form
  2. Stufe 2Eintritt in die ZelleRezeptor CD320, Freisetzung im Lysosom über LMBRD1 und ABCD4
  3. Stufe 3Entladung durch MMACHCAbspaltung von Cyanid, Methyl- oder Adenosylgruppe zu Cob(II)alamin
  4. Stufe 4Neusynthese der CoenzymeMethylcobalamin im Zytosol, Adenosylcobalamin in den Mitochondrien
Darstellung nach Obeid, Fedosov und Nexo 2015. Die einzige berichtete Ausnahme betrifft Hydroxocobalamin, das den MMACHC-Schritt teilweise umgehen kann; klinisch relevant ist das bei angeborenen Störungen des Cobalamin-Stoffwechsels, nicht bei Gesunden.

Die Methylgruppe eines Methylcobalamin-Präparats wird also abgespalten und nicht für die zelleigene Synthese wiederverwendet. Obeid und Kollegen fassen zusammen, dass bei üblichen Dosierungen alle Formen aufgenommen, in die Zelle geschleust und über das gemeinsame Intermediat in die Coenzyme überführt werden. Selbst eine Übersichtsarbeit aus dem Umfeld der Supplementbranche – ein Autor ist medizinischer Leiter eines Herstellers, wir führen sie deshalb nur als Einordnung – kommt zum selben Ergebnis. Chemisch ist „aktive Form“ zutreffend; physiologisch legt der Begriff einen Vorgang nahe, den es nicht gibt.

Welche Form ist am stabilsten?

Cyanocobalamin in Formulierungen, Hydroxocobalamin unter UVA-Licht bei pH 7,4. Methylcobalamin ist in allen ausgewerteten Vergleichsstudien die labilste Form – der am besten belegte Unterschied zwischen den Formen überhaupt.

Hadinata Lie, Chandra-Hioe und Arcot verglichen 2020 Cyano-, Hydroxo- und Methylcobalamin direkt. In Gegenwart von Thiamin und Niacin baute sich Cyanocobalamin zu 6 bis 13 Prozent ab, Hydroxocobalamin zu 24 bis 26 Prozent, Methylcobalamin zu 48 bis 76 Prozent. Ascorbinsäure verursachte bei Methylcobalamin 70 bis 76 Prozent Verlust, pH 3 sogar 79 Prozent. Nach 60 Minuten UV-Bestrahlung verlor Cyanocobalamin 4 Prozent; für Hydroxo- und Methylcobalamin nennt das frei zugängliche Abstract lediglich vergleichbare Verluste von über 30 Prozent. Die häufig zitierten Einzelwerte von 28 Prozent für Hydroxocobalamin und 39 Prozent für Methylcobalamin stammen aus dem nicht zugänglichen Volltext; der Wert für Hydroxocobalamin liegt unter der Angabe des Abstracts und ist damit nicht verifiziert. Hitze trifft dagegen auch Cyanocobalamin: 38 Prozent Verlust nach 60 Minuten bei 100 °C.

Methylcobalamin baut sich unter beiden geprüften Belastungen am stärksten ab

  • 60 Minuten UV in wässriger Lösung
  • Gemeinsame Lagerung mit Thiamin und Niacin, oberer Wert des berichteten Bereichs
Abbau von Cyano-, Hydroxo- und Methylcobalamin unter zwei Belastungen020406080Abbau in Prozent41328263976CyanocobalaminHydroxocobalaminMethylcobalaminVitamin-B12-Form
Werte aus Hadinata Lie, Chandra-Hioe und Arcot 2020, Laborversuche in wässriger Lösung beziehungsweise Modellformulierung. Für die Lagerung mit Thiamin und Niacin ist jeweils der obere Wert des berichteten Bereichs dargestellt. Die UV-Werte für Hydroxo- und Methylcobalamin sind nicht am Volltext verifiziert; das Abstract nennt für beide nur vergleichbare Verluste von über 30 Prozent. Übertragbarkeit auf konkrete Handelspräparate nicht geprüft.

Die Rangfolge ist allerdings bedingungsabhängig. Juzeniene und Nizauskaite fanden 2013 unter UVA-Licht bei pH 7,4 ein anderes Bild: Dort war Hydroxocobalamin am stabilsten, während Cyanocobalamin schneller abbaute; Methyl- und Adenosylcobalamin wurden binnen Sekunden zu Hydroxocobalamin umgewandelt. Zahlenfaktoren für diese Vergleiche geben wir nicht wieder: Der Volltext der Arbeit ist nicht zugänglich, und das Abstract nennt weder einen Faktor für Cyanocobalamin noch einen für die Empfindlichkeit von Methyl- gegenüber Adenosylcobalamin. Temova Rakuša und Kollegen führen diese Inkonsistenz auf unterschiedliche Lichtquellen und pH-Werte zurück. Über alle Bedingungen hinweg bleibt nur ein Punkt unstrittig: Methylcobalamin ist die labilste Form. Die EFSA hielt schon 2008 fest, dass seine hohe Lichtempfindlichkeit im gesamten Herstellungsprozess einen wirksamen Lichtschutz erfordert – eine Angabe, die wir mangels zugänglichem Volltext des Gutachtens (EFSA Journal 2008;6(10):815) nicht am Original verifizieren konnten.

Wann ist die Stabilität praktisch relevant?

Vor allem bei flüssigen Zubereitungen. Tropfen und Sprays kombinieren häufig mehrere B-Vitamine oder Vitamin C – genau die Stoffe, die in den Versuchen den stärksten Abbau verursachten. Für Cyanocobalamin in parenteralen Lösungen zeigen die referierten Daten nach fünf Tagen bei 55 °C einen Restgehalt von 97 Prozent allein oder mit Pyridoxin, 79 Prozent mit Thiamin und nur 41 Prozent mit Thiamin und Pyridoxin gemeinsam. Auch reduzierende Zucker wirken sich aus: rund 40 Prozent Verlust in Dextroselösungen nach 112 Tagen bei 45 °C. Da der EU-Leitfaden zu Toleranzen (Kommissionsdienststellen, Dezember 2012 – rechtlich unverbindlich) für Vitamine in Nahrungsergänzungsmitteln eine Spanne von 80 bis 150 Prozent des deklarierten Werts einschließlich Messunsicherheit vorsieht, kann ein unzureichend geschütztes Methylcobalamin-Flüssigpräparat diesen Rahmen verlassen. Wie sich der tatsächliche Gehalt überprüfen lässt, beschreiben wir gesondert.

Unterscheiden sich die Formen in der Aufnahme?

Nach der verfügbaren Datenlage nicht in einem konsistent messbaren Ausmaß. Das US-amerikanische Office of Dietary Supplements formuliert es unmissverständlich: Es gebe keinen Beleg dafür, dass sich die Absorptionsraten von Vitamin B12 in Nahrungsergänzungsmitteln nach der Form unterscheiden.

Es existiert genau eine kontrollierte Humanstudie, die alle vier Formen oral direkt vergleicht – eine kleine Arbeit von Adams und Kollegen aus dem Jahr 1971; die Zahl der Teilnehmenden ließ sich nicht verifizieren. Bei 1 µg lag die Körperretention zwischen 34 Prozent für Adenosyl- und 56 Prozent für Hydroxocobalamin, bei 5 µg zwischen 13 Prozent für Adenosyl- und 20 Prozent für Cyanocobalamin, bei 25 µg zwischen 6 Prozent für Cyano- und 8 Prozent für Adenosylcobalamin. Die Rangfolge kehrt sich zwischen den Dosisstufen um – das spricht für Messstreuung, nicht für einen systematischen Formvorteil. Obeid und Kollegen halten fest, die verfügbaren Studien stützten keine konsistenten Unterschiede bei Absorption, Gewebeclearance oder klinischer Wirkung.

Für Hydroxocobalamin ist gegenüber Cyanocobalamin eine längere Plasmaretention und geringere Ausscheidung über den Urin beschrieben (Hertz et al. 1964; Hall et al. 1984). Die Daten stammen aus kleinen, alten Untersuchungen mit intramuskulärer Gabe von 200 µg; Obeid weist auf eine große Streuung zwischen den Personen hin. Zudem bedeutet eine höhere renale Ausscheidung nicht automatisch eine schlechtere Versorgung. Entscheidend ist ohnehin die Dosis: Adams zeigte 1964, dass bei niedrigen injizierten Dosen 14 Prozent renal ausgeschieden wurden, bei hohen Dosen 70 Prozent.

Warum die Dosis wichtiger ist als die Form

Der aktive Aufnahmeweg über den Intrinsic Factor ist gesättigt, sobald etwa 1,5 bis 2 µg pro Mahlzeit erreicht sind, weil der Vorrat an Cubam-Rezeptoren begrenzt ist. Alles darüber gelangt nur noch über passive Diffusion in den Kreislauf – nach EFSA etwa 1 Prozent, nach Obeid 1 bis 2 Prozent der oralen Dosis. Das Office of Dietary Supplements nennt rund 50 Prozent Absorption bei Dosen unter 1 bis 2 µg, 2 Prozent bei 500 µg und 1,3 Prozent bei 1000 µg. Was Bioverfügbarkeit bedeutet und wie sie bestimmt wird, ist in einem eigenen Beitrag erklärt.

Mit steigender Einzeldosis sinkt der resorbierte Anteil drastisch

Resorbierter Anteil in Abhängigkeit von der oralen Einzeldosis020406080Resorbierter Anteil in Prozent80 %50 %2 % entspricht 10 µg1,3 % entspricht 13 µg0,1 µg1 µg500 µg1000 µgOrale Einzeldosis
Werte für 0,1 und 1 µg nach Temova Rakuša et al. 2023, Werte für 500 und 1000 µg nach NIH Office of Dietary Supplements. Die Angaben gelten für Personen mit intaktem Intrinsic-Factor-System und beziehen sich nicht auf eine bestimmte Cobalamin-Form.

Daraus folgt eine Rechnung, die in der Formdebatte meist untergeht: Aus 500 µg werden rund 10 µg aufgenommen, aus 1000 µg rund 13 µg. Die Verdopplung der Dosis bringt also nur etwa 30 Prozent mehr resorbiertes Vitamin B12. Bei hochdosierten Präparaten läuft die Aufnahme fast vollständig über passive Diffusion, einen unspezifischen physikochemischen Vorgang ohne Rezeptorbeteiligung; ob ein Formunterschied hier überhaupt wirksam werden könnte, führen Obeid und Kollegen als ungelöste Frage auf. Die EFSA verweist mit Bezug auf die britische Expert Group on Vitamins and Minerals darauf, dass Unterschiede zwischen Quellen am ehesten bei niedrigen Dosen sichtbar würden – also gerade dort, wo Hochdosis-Marketing sie nicht behauptet.

Wie ist der Cyanidgehalt des Cyanocobalamins einzuordnen?

Als toxikologisch unbedeutend. Cyanocobalamin besteht rechnerisch zu 1,92 Prozent aus Cyanid – abgeleitet aus den Molekulargewichten 1355,4 g/mol und 26,02 g/mol. Diese Rechnung stammt von uns und ist ein theoretisches Maximum bei vollständiger Freisetzung; systemisch relevant wäre ohnehin nur der resorbierte Anteil.

Dosis Cyanocobalamin Theoretisch maximal freisetzbares Cyanid Anteil an der akuten Referenzdosis für eine Person mit 70 kg
25 µg, Höchstmengenvorschlag des BfR 0,48 µg rund 0,03 Prozent
500 µg 9,6 µg rund 0,7 Prozent
1000 µg 19,2 µg rund 1,4 Prozent

Eigene Berechnung aus den Molekulargewichten laut PubChem. Bezugsgröße ist die vom EFSA-CONTAM-Gremium 2016 abgeleitete und 2019 bestätigte akute Referenzdosis von 20 µg Cyanid je Kilogramm Körpergewicht, für 70 kg also 1400 µg.

Der damalige Wissenschaftliche Lebensmittelausschuss der EU-Kommission stellte bereits 2000 fest, dass bei 1 bis 5 mg Cyanocobalamin die Beiträge von Cobalt und Cyanid toxikologisch unbedeutend seien – das ist das 40- bis 200-Fache des BfR-Höchstmengenvorschlags. Eine chronische Richtdosis für Cyanid konnte die EFSA 2019 mangels Daten nicht ableiten. Bemerkenswert ist ein Negativbefund: Das BfR äußert sich in seinem Höchstmengendokument weder zu Cyanid noch zu Formunterschieden.

Gibt es Gruppen, für die das anders zu bewerten wäre?

Die Datenlage ist dünner, als die Diskussion vermuten lässt. Eine Fallserie von 1969 berichtete über vier Patienten mit perniziöser Anämie und Tabakamblyopie, deren Sehstörung sich erst nach Umstellung von Cyano- auf Hydroxocobalamin besserte – parenteral und bei manifester Erkrankung. Für orale Präparate bei Gesunden lässt sich daraus nichts ableiten. Für Raucher ist die Cyanid-Entgiftungswirkung des Hydroxocobalamins belegt; eine Humanstudie mit Statusmarkern, die einen Formvorteil zeigt, existiert nicht.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion gibt es ein diskutiertes Sicherheitssignal. Die DIVINe-Studie mit 238 Patienten mit diabetischer Nephropathie fand unter täglich 2,5 mg Folsäure, 25 mg Vitamin B6 und 1 mg Vitamin B12 einen stärkeren Abfall der glomerulären Filtrationsrate und mehr vaskuläre Ereignisse als unter Placebo; welche B12-Form verwendet wurde, geht aus dem abrufbaren Studienbericht nicht hervor. Hankey ordnet 2018 ein, dass Folsäure allein oder mit höchstens 0,05 mg Cyanocobalamin das Schlaganfallrisiko um 25 Prozent senkte, die Kombination mit mindestens 0,4 mg dagegen nicht – und dass die Studien ohne Nutzen sämtlich Patienten mit chronischer Nierenerkrankung einschlossen. Das ist eine begründete Hypothese eines Übersichtsartikels, kein Nachweis, und sie betrifft nicht die in Nahrungsergänzungsmitteln üblichen Mengen. Eine Kontraindikation bei Leber- oder Nierenerkrankungen nennt keine der einschlägigen Behördenquellen. Auch die verbreitete Aussage, Cyanocobalamin sei bei Leberscher hereditärer Optikusneuropathie kontraindiziert, ließ sich in keiner Primärquelle belegen: Die beste verfügbare Arbeit, eine Kohortenstudie mit 244 Teilnehmenden, untersuchte die Häufigkeit eines B12-Mangels, nicht Formunterschiede.

Woran lässt sich der Versorgungsstatus überhaupt ablesen?

An vier unterschiedlich gut geeigneten Markern. Für die Formdebatte ist das entscheidend, denn nur an solchen Endpunkten ließe sich ein Formvorteil überhaupt messen.

Marker Was er misst Aussagekraft Wesentliche Störgrößen
Serum-B12 gesamtes zirkulierendes Cobalamin, nur 20 bis 30 Prozent davon funktionell verfügbar Standardtest, Fläche unter der ROC-Kurve 0,80; 45 Prozent unbestimmte Befunde im Graubereich grober Marker; erhöht bei Leber- und myeloproliferativen Erkrankungen
Holotranscobalamin den an Transcobalamin gebundenen, zellverfügbaren Anteil bester Einzelprädiktor, Fläche unter der Kurve 0,90; nur 14 Prozent unbestimmte Befunde unbestimmte Zone zwischen 20 und 30 pmol/l; von Nierenfunktionsstörungen nicht beeinträchtigt
Methylmalonsäure Substrat der adenosylcobalaminabhängigen Methylmalonyl-CoA-Mutase sensitiver funktioneller Marker, Fläche unter der Kurve 0,78; 50 Prozent unbestimmte Befunde steigt bei Niereninsuffizienz und im Alter; altersspezifische Referenzbereiche nötig
Gesamt-Homocystein Substrat der methylcobalaminabhängigen Methioninsynthase reagiert früh, aber wenig spezifisch Folat- und B6-Status, Nierenfunktion, Genetik, Lebensstil

Diagnostische Kennwerte nach Valente et al. 2011 (n = 700); Einordnung der Kombination nach EFSA 2015 und NIH Office of Dietary Supplements.

Eine gezielte Recherche in PubMed und Europe PMC nach randomisierten Vergleichsstudien zwischen oralen B12-Formen mit diesen Endpunkten ergab keinen einzigen Treffer; die auffindbaren Studien vergleichen Dosierungen oder Applikationswege. Obeid und Kollegen stellen fest, dass fast alle klinischen Studien zu Cyano-, Hydroxo- und Methylcobalamin unkontrollierte offene Untersuchungen mit therapeutischen Dosen zwischen 0,5 und 2,5 mg sind; Adenosylcobalamin sei nicht ausreichend untersucht. Alle Formen senken darin Methylmalonsäure und Homocystein – die Wirkung tritt formunabhängig ein.

Hinzu kommt, dass die Senkung des Homocysteins kein validiertes Surrogat für klinischen Nutzen ist. Ein Cochrane-Review über 15 Studien mit 71.422 Teilnehmenden fand, dass Vitamin B12 allein oder mit anderen B-Vitaminen keine Herzinfarkte verhindert und die Sterblichkeit nicht senkt; randomisierte Studien zeigen zudem keine kognitive Verbesserung, obwohl das Homocystein signifikant sinkt.

Was ist von den verbreiteten Werbeaussagen zu halten?

Teils sind sie chemisch zutreffend, in ihrer Schlussfolgerung aber überwiegend nicht gedeckt.

Aussage Bewertung Begründung
„aktive Form“ oder „bioaktives B12“ chemisch zutreffend, physiologisch irreführend Methyl- und Adenosylcobalamin sind die Coenzymformen, werden aber intrazellulär entladen; die aufgenommene Gruppe erreicht das Enzym nicht
„besser verwertbar“ nicht durch Humanstudien mit Statusendpunkten gedeckt keine randomisierte Vergleichsstudie auffindbar; das NIH Office of Dietary Supplements sieht keinen Beleg für formabhängige Absorptionsraten
„ohne Cyanid“ faktisch zutreffend, Relevanz nicht belegt 1000 µg Cyanocobalamin entsprechen rechnerisch rund 1,4 Prozent der akuten Referenzdosis; weder EFSA noch BfR noch SCF sehen hier ein Problem
„natürliche Form“ zutreffend, ohne belegten Wirksamkeitsvorteil Hydroxo-, Methyl- und Adenosylcobalamin kommen in Lebensmitteln vor; ein daraus abgeleiteter Nutzen ist nicht nachgewiesen
„Adenosylcobalamin versorgt die Mitochondrien gezielt“ nicht wissenschaftlich fundiert der Übersichtsartikel von Temova Rakuša et al. bezeichnet die Behauptung ausdrücklich als nicht wissenschaftlich begründet; die Pharmakokinetik ist unzureichend untersucht
„Methylcobalamin unterstützt Methylierungsprozesse“ nicht belegt, mechanistisch fraglich Methylgruppen aus Methylcobalamin werden in vitro nur bei Fehlen von S-Adenosylmethionin eingebaut; in dessen Gegenwart erhöhen auch Adenosyl- und Cyanocobalamin die DNA-Methylierung
„besonders geeignet bei MTHFR-Varianten“ nicht belegt keine Primärquelle auffindbar; der einzige belegte formabhängige Genotyp-Vorteil betrifft Hydroxocobalamin bei angeborenen CblC-Defekten

Zusammenstellung nach Obeid et al. 2015, Temova Rakuša et al. 2023, SCF 2000 und NIH Office of Dietary Supplements.

Was ist tatsächlich belegt?

Drei Punkte. Erstens hat Hydroxocobalamin gesicherte Vorteile bei angeborenen Störungen des Cobalamin-Stoffwechsels und als Gegenmittel bei Cyanidvergiftung – beides parenteral und therapeutisch. Zweitens hat Cyanocobalamin belegte Vorteile bei Stabilität und Kosten und die beste Datenlage; Obeid und Kollegen halten es für die am besten geeignete Form für orale wie parenterale Anwendung und benennen die geringe Stabilität des Hydroxocobalamins als Nachteil oraler Präparate. Drittens ist die entscheidende Variable die Dosis, nicht die Form.

Welche Referenzwerte und Höchstmengen gelten?

Für Vitamin B12 existiert kein tolerierbarer oberer Aufnahmewert. Der Wissenschaftliche Lebensmittelausschuss konnte 2000 keinen ableiten, weil sich keine klar definierten unerwünschten Wirkungen und damit weder ein NOAEL noch ein LOAEL bestimmen ließen. Vitamin B12 gehört auch nicht zum laufenden EFSA-Programm zur Neubewertung dieser Werte.

Größe Wert Gremium und Jahr der Ableitung
Nährstoffbezugswert für die Kennzeichnung 2,5 µg EU-Kommission, Richtlinie 2008/100/EG; heute Verordnung (EU) Nr. 1169/2011
Schätzwert für eine angemessene Zufuhr, Erwachsene 4,0 µg pro Tag DGE im D-A-CH-Verbund, Ableitung 2018
Adequate Intake, Erwachsene 4,0 µg pro Tag EFSA-NDA-Gremium, 2015
Durchschnittsbedarf nicht ableitbar, Datenlage zu begrenzt EFSA-NDA-Gremium, 2015
Tolerierbarer oberer Aufnahmewert existiert nicht SCF, 2000
Höchstmengenvorschlag für Nahrungsergänzungsmittel 25 µg pro Tagesverzehrempfehlung BfR, Fassung 2021, bestätigt 2024

Der BfR-Vorschlag ist ein Vorschlag zur Risikobewertung, keine Rechtsnorm. Was die Begriffe im Einzelnen bedeuten, ordnen wir an anderer Stelle ein.

Der Ableitungsweg ist offengelegt: Da kein oberer Aufnahmewert existiert, legt das BfR eine aus US-Verzehrsdaten geschätzte Aufnahme von 100 µg pro Tag über Supplemente zugrunde, teilt sie hälftig auf Nahrungsergänzungsmittel und angereicherte Lebensmittel auf und belegt sie mit einem Unsicherheitsfaktor von 2. Die resultierenden 25 µg liegen um den Faktor 20 bis 80 unter handelsüblichen Hochdosispräparaten. Zum Vergleich: Die Nationale Verzehrsstudie II weist ab 14 Jahren eine mediane Zufuhr von 3,7 bis 6,0 µg pro Tag aus.

Seit wann sind die vier Formen zugelassen?

Die Ursprungsfassung der Richtlinie 2002/46/EG listete in Anhang II Nummer 11 nur Cyano- und Hydroxocobalamin. Methyl- und Adenosylcobalamin kamen erst durch die Verordnung (EG) Nr. 1170/2009 vom 30. November 2009 hinzu, die die Anhänge I und II vollständig ersetzte – nicht über die Novel-Food-Verordnung.

Grundlage war ein Gutachten des EFSA-Gremiums für Lebensmittelzusatzstoffe und Nährstoffquellen vom 25. September 2008, beantragt von zwei Industrieverbänden. Es hält ausdrücklich fest, dass Vitamin B12 nach der Absorption unabhängig von der Quelle in Methyl- oder Adenosylcobalamin umgewandelt werde, und stuft die Verwendung bis 500 µg pro Tag als nicht bedenklich ein – eine Unbedenklichkeits-, keine Überlegenheitsaussage. Methylcobalamin aus gentechnisch veränderten Mikroorganismen war nicht Gegenstand des Gutachtens. Alle Angaben zu diesem Gutachten – Datum, Antragsteller, Wortlaut und die 500-µg-Aussage – sind nicht am Volltext verifiziert: Das Dokument (EFSA Journal 2008;6(10):815) war über keinen der geprüften Zugänge im Volltext abrufbar.

Daraus folgt zweierlei: Erstens sind heute alle vier Formen gleichermaßen zulässig, eine rechtliche Sonderstellung gibt es nicht. Zweitens beziehen sich die zugelassenen gesundheitsbezogenen Angaben auf den Nährstoff Vitamin B12, nicht auf einzelne Verbindungen; Aussagen, die einer Form eine überlegene Wirkung zuschreiben, wären demnach nicht gedeckt. Diesen letzten Punkt verstehen wir als Einordnung, nicht als geprüfte Rechtsauslegung.

Fazit

Die vier Cobalamin-Formen unterscheiden sich in einem einzigen Molekülteil, und dieser wird im Inneren der Zelle regelhaft entfernt. Der Stoffwechsel führt alle Formen über dasselbe Zwischenprodukt, aus dem die Coenzyme neu gebildet werden. „Aktive Form“ ist damit chemisch korrekt, aber physiologisch irreführend: Der Begriff suggeriert einen eingesparten Schritt, den es nicht gibt.

Belegt sind Unterschiede bei der Stabilität – hier liegt Methylcobalamin durchgängig am unteren Ende – und, aus kleinen alten Untersuchungen mit parenteraler Gabe, bei der Plasmaretention von Hydroxocobalamin. Nicht belegt ist ein Unterschied bei den Endpunkten, auf die es ankommt: Holotranscobalamin, Methylmalonsäure und Homocystein. Das ist der zentrale Evidenzmangel des Themas, und keine der geprüften Werbeaussagen schließt ihn. Praktisch bedeutsamer als die Formfrage sind die Dosis und – bei Flüssigpräparaten – der Lichtschutz.

Häufige Fragen

Ist Methylcobalamin besser als Cyanocobalamin?

Für die Versorgungsmarker ist ein Unterschied nicht nachgewiesen; randomisierte Vergleichsstudien fehlen. Bei der Stabilität ist Cyanocobalamin in Formulierungen klar überlegen. Sein rechnerischer Cyanidanteil von 1,92 Prozent galt dem damaligen Wissenschaftlichen Lebensmittelausschuss selbst bei 1 bis 5 mg als toxikologisch unbedeutend.

Wird die Methylgruppe aus Methylcobalamin im Körper genutzt?

Nach der vorliegenden Evidenz nicht in der behaupteten Weise: MMACHC spaltet sie glutathionabhängig ab, bevor die Coenzyme neu gebildet werden. Ob Methylcobalamin darüber hinaus als direkter Methylgruppenspender wirkt, gilt als unsicher, weil S-Adenosylmethionin in der Zelle reichlich vorhanden ist.

Sind hochdosierte Präparate mit 1000 µg sinnvoller als niedriger dosierte?

Die Absorptionskinetik spricht gegen eine proportionale Wirkung: Bei 500 µg werden rund 2 Prozent resorbiert, bei 1000 µg rund 1,3 Prozent; die Verdopplung erhöht die aufgenommene Menge nur um etwa 30 Prozent. Der BfR-Höchstmengenvorschlag liegt bei 25 µg pro Tagesverzehrempfehlung.

Spielt die Form bei Tropfen und Sprays eine Rolle?

Hier ist sie am ehesten relevant, allerdings anders als beworben: Methylcobalamin ist die lichtempfindlichste Form und baut sich mit Ascorbinsäure oder anderen B-Vitaminen am stärksten ab. Ohne konsequenten Lichtschutz besteht ein reales Risiko, dass der deklarierte Gehalt über die Haltbarkeit nicht eingehalten wird.

Ist Cyanocobalamin bei Nierenerkrankungen problematisch?

Eine Kontraindikation nennt keine der einschlägigen Behördenquellen. Es existiert ein diskutiertes Sicherheitssignal aus Langzeitstudien mit mindestens 0,4 mg täglich bei chronischer Nierenerkrankung – eine Hypothese aus einem Übersichtsartikel, kein Nachweis, und nicht auf die in Nahrungsergänzungsmitteln üblichen Mengen bezogen.

Quellen

  1. Europäisches Parlament und Rat: Richtlinie 2002/46/EG vom 10. Juni 2002 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über Nahrungsergänzungsmittel, ABl. L 183 vom 12.7.2002, S. 51, Anhang II Nr. 11, sowie konsolidierte Fassung 02002L0046-20240206. Fundstelle: eur-lex.europa.eu
  2. Europäische Kommission: Verordnung (EG) Nr. 1170/2009 vom 30. November 2009, ABl. L 314 vom 1.12.2009, S. 36. Fundstelle: eur-lex.europa.eu
  3. Europäische Kommission: Richtlinie 2008/100/EG (Nährstoffbezugswert Vitamin B12) sowie Verordnung (EU) Nr. 1169/2011, Anhang XIII Teil A. Fundstelle: eur-lex.europa.eu
  4. EFSA-Gremium für Lebensmittelzusatzstoffe und Nährstoffquellen: 5′-deoxyadenosylcobalamin and methylcobalamin as sources for Vitamin B12 added as a nutritional substance in food supplements. EFSA Journal 6(10):815, 2008. DOI 10.2903/j.efsa.2008.815
  5. EFSA-NDA-Gremium: Scientific Opinion on Dietary Reference Values for cobalamin (vitamin B12). EFSA Journal 13(7):4150, 2015. DOI 10.2903/j.efsa.2015.4150
  6. EFSA-CONTAM-Gremium: Acute health risks related to the presence of cyanogenic glycosides in raw apricot kernels. 2016. DOI 10.2903/j.efsa.2016.4424
  7. EFSA-CONTAM-Gremium: Evaluation of the health risks related to the presence of cyanogenic glycosides in foods other than raw apricot kernels. EFSA Journal 17(4), 2019. DOI 10.2903/j.efsa.2019.5662
  8. Scientific Committee on Food: Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin B12. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final, angenommen am 19. Oktober 2000. Fundstelle: ec.europa.eu
  9. Bundesinstitut für Risikobewertung: Höchstmengenvorschläge für Vitamin B12 in Lebensmitteln inklusive Nahrungsergänzungsmitteln, Fassung vom 15. März 2021. Fundstelle: bfr.bund.de
  10. Bundesinstitut für Risikobewertung: Aktualisierte Höchstmengenvorschläge für Vitamine und Mineralstoffe, Stellungnahme Nr. 006/2024 vom 22. Februar 2024. DOI 10.17590/20240222-140829-0
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Dieser Beitrag dient der allgemeinen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung.